Innovation in der pharmazeutischen Industrie

Die pharmazeutische Industrie basiert, ähnlich wie die chemische Industrie, in erster Linie auf physischen Produkten, eine Tatsache, die den allgemeinen Produktinnovationsprozess prägt. Arzneimittel interagieren mit dem menschlichen Organismus, einem System mit einer Vielzahl gekoppelter Parameter. Diese Kopplung ist eine unveränderliche natürliche Tatsache, die oft zu einem ungewissen Ergebnis führt, selbst wenn nur ein einziger Parameter verändert wird.

Außerdem ist aufgrund der Kopplung dieser Parameter eine Modularisierung der Entwicklung auf der chemischen Basisebene oft nicht möglich, wodurch sich die technischen Risiken der Innovation, wie oben erwähnt, erhöhen. Ein Beispiel für kleine Änderungen mit großen Auswirkungen ist in der folgenden Abbildung dargestellt.

Struktur-Wirkungs-Beziehung von Cortisol-Derivaten

Angesichts der enormen Wirkung kleinster molekularer Unterschiede werden die technologischen Risiken in der pharmazeutischen Entwicklung durch den strengen Rechtsrahmen für die Entwicklung neuer Produkte geregelt. Ausgehend von der Grundlagenforschung, die in erster Linie von akademischen Einrichtungen durchgeführt und in hohem Maße vom öffentlichen Sektor finanziert wird,^[2] führt dieser Rahmen anschließend zu einer hauptsächlich privat finanzierten Entwicklung mit einer hohen Standardisierung des technischen Risikomanagements in der pharmazeutischen Industrie. Die grundlegenden Schritte, die allen Arzneimitteln, die auf einer neuen molekularen Einheit (New Molecular Entity, NME) basieren, gemeinsam sind, werden in der folgenden Abbildung dargestellt. Die Übergangswahrscheinlichkeiten zwischen den einzelnen Phasen und die daraus resultierende Gesamterfolgswahrscheinlichkeit sind in der Pharmaindustrie eher gering. Neben den obligatorischen Studien der klinischen Phasen I-III kommt den Post-Marketing-Studien der Phase IV eine zunehmende Bedeutung zu. Es handelt sich dabei um Überwachungs- und Pharmakovigilanzstudien, die darauf abzielen, längerfristige Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und zu potenziellen neuen Indikationen von einer großen Anzahl von Probanden unter Alltagsbedingungen zu sammeln.^[3]

Überblick über den rechtlich vorgegebenen Standardprozess der Arzneimittelentwicklung

Der Ansatz umfasst die folgenden Schritte:

• Die Grundlagenforschung umfasst die Entdeckung von Wirkstoffen, z. B. durch computergestütztes Design, sowie das massive parallele Screening von Substanzen. Große Substanzbibliotheken mit Tausenden von Substanzen oder mehr werden synthetisiert und auf die Beeinflussung bestimmter Enzymaktivitäten, die Assoziation mit Proteinen, den Einfluss auf die Zellaktivität, die zelluläre Toxizität usw. getestet. In jüngerer Zeit werden die biologischen Tests durch In-silico-Screening mit Hilfe von maschinellem Lernen ergänzt.^[5]
• In der präklinischen Forschung werden Modellorganismen verwendet, um die Sicherheit und den Stoffwechsel von vielversprechenden Arzneimittelkandidaten aus der Grundlagenforschung zu untersuchen. Übliche Modellorganismen sind Mäuse, Ratten, Neuseeländische Kaninchen und in späteren Stadien auch andere Säugetiere einschließlich Primaten.
• Die klinische Phase I befasst sich mit der Arzneimittelsicherheit, wobei je nach Indikation 20 bis 100 gesunde oder erkrankte Personen untersucht werden. Der Hauptzweck besteht darin, die Sicherheit und Dosierung des Arzneimittels zu bestimmen.
• Die klinische Phase II umfasst klinische Studien mit bis zu mehreren hundert Patienten, die an der Krankheit/Zustand leiden, gegen die das Arzneimittel wirkt. Das Hauptaugenmerk liegt auf der Wirksamkeit der Arzneimittelbehandlung und den Nebenwirkungen des Medikaments.
• In den klinischen Studien der Phase III wird die Wirksamkeit des Arzneimittels im Detail untersucht und die Nebenwirkungen der Patienten überwacht. Diese Studien haben eine Teilnehmerzahl von etwa 300-3000 Patienten.
• Die Prüfung durch die Arzneimittelbehörde wird durch einen Antrag auf Zulassung eines neuen Arzneimittels, z. B. durch einen Pharmahersteller, eingeleitet. Alle Daten von den präklinischen Tests bis zur klinischen Phase III müssen zur Prüfung vorgelegt werden. Die Marktzulassung des Medikaments kann verweigert werden, wenn die Statistiken der klinischen Studien, z. B. zur Wirksamkeit oder zu den Nebenwirkungen, nicht überzeugend sind.

Die Markteinführung ist erst nach erfolgreicher Zulassung am Ende der Prüfung durch die Arzneimittelagentur möglich. Die entsprechenden Wahrscheinlichkeiten, die in der obigen Abbildung dargestellt sind, summieren sich zu einer Gesamterfolgswahrscheinlichkeit von weniger als zwölf Prozent vom Eintritt in die klinische Phase I bis zur Marktzulassung. Trotz besserer Testsysteme ist dieser Prozentsatz im Vergleich zu früheren Untersuchungen sogar gesunken. Hinzu kommt, dass die Misserfolgsraten in der Grundlagenforschung und der perklinischen Forschung noch höher sind.

Herausforderungen und Ergebnisse der Arzneimittelentwicklung

Die Entwicklung von Arzneimitteln ist bekanntermaßen schwierig und zeitaufwändig,^[6] aber aufgrund der besseren Leistung bereits auf dem Markt befindlicher Arzneimittel sowie der zunehmenden regulatorischen und sicherheitstechnischen Anforderungen an neue Arzneimittel ist sie noch schwieriger geworden.^[7] Zwar gibt es in Übereinstimmung mit diesen Herausforderungen Berichte über steigende Arzneimittelentwicklungskosten und einen Rückgang der F&E-Effizienz über mehrere Jahrzehnte hinweg,^[8] aber in jüngster Zeit scheint sich die Effizienz in der Arzneimittelentwicklung erholt zu haben und die Arzneimittelentwicklungskosten sind offenbar gesunken.^[9] Darüber hinaus hat eine neuere Studie gezeigt, dass die Kosten für die Entwicklung von Arzneimitteln je nach Untersuchungsmethode, verwendeten Zinssätzen und anderen Faktoren erheblich voneinander abweichen.^[10] Darüber hinaus unterscheiden sich die Erfolgswahrscheinlichkeiten bei der Entwicklung je nach Krankheit und Art des Arzneimittels ebenso wie die jeweiligen Entwicklungskosten.^[11] Der jahrzehntelange Rückgang der pharmazeutischen F&E-Effizienz hat jedoch zu einer wachsenden Besorgnis über die Rentabilität der Markteinführung neuer Arzneimittel geführt, die sich aus den längeren Entwicklungszeiten und der kürzeren Marktexklusivität für Unternehmen ergibt, die solche Arzneimittel entwickeln.^[12]

Im Durchschnitt dauert die Entwicklung eines Medikaments mit einem neuen Wirkstoff oder einer „New Molecular Entity“ mehr als zehn Jahre. Diese Schätzung basiert auf der Zeitspanne zwischen der Einreichung eines ersten Patentantrags (patent priority) und der Marktzulassung des jeweiligen Medikaments, wie sie von der amerikanischen Food and Drug Administration in den entsprechenden Datenbanken veröffentlicht wird.

Verteilung der verschiedenen Zeitdauern zwischen Erfindungen und Marktzulassung von Arzneimitteln

Bitte beachten Sie, dass sowohl die Erfindungen selbst als auch die Erstellung der Anmeldeunterlagen für die Patentbehörde oft mit erheblichen Vorarbeiten verbunden sind, so dass der Beginn des Entwicklungsprozesses früher liegt und die angegebenen Zeiträume das absolute Minimum an vergangener Zeit darstellen. Außerdem gilt diese Analyse nur für Arzneimittel mit Patentschutz oder, mit anderen Worten, für Arzneimittel, deren Entwicklung Erfindungen mit ausreichender Neuheit für eine Patentierung beinhaltete. Nicht stoffbezogene Neuerungen wie neue Formulierungen, Anwendungsformen oder die Verwendung eines bestehenden Arzneimittels für zusätzliche Indikationen dauern von der ersten Erfindung bis zur Markteinführung kürzer, wie aus den unterschiedlichen durchschnittlichen Laufzeiten deutlich ersichtlich ist (3708 Tage für stoffbezogene Erfindungen gegenüber 2414 Tagen für nicht stoffbezogene Erfindungen).

Die Pharmaunternehmen haben verschiedene Strategien angewandt, um mit den steigenden Kosten für die Arzneimittelentwicklung fertig zu werden. Einige erhöhten einfach die Preise ihrer bereits auf dem Markt befindlichen Arzneimittel oder verlangten ungerechtfertigt hohe Preise für neue Medikamente.^[14] Eine weitere Möglichkeit zur Erleichterung der Entwicklung bieten Indikationserweiterungen, die sich die Tatsache zunutze machen, dass ein Arzneimittel häufig für mehrere Indikationen verwendet werden kann. Diese häufig angewandte Strategie erhöht die Gesamterfolgswahrscheinlichkeit aufgrund des bereits bekannten Toxizitätsprofils und der Nebenwirkungen.^[15] Außerdem enthalten die meisten neu eingeführten Arzneimittel keine völlig neue molekulare Einheit, was die Wahrscheinlichkeit eines Misserfolgs deutlich verringert.^[16]

Neben den von den Pharmaunternehmen angewandten Strategien schlugen die Forscher mehrere Möglichkeiten vor, um den Trend der sinkenden F&E-Effizienz umzukehren. Ein Vorschlag war die Verlagerung von Ressourcen von nicht vielversprechenden Arzneimittelkandidaten in der späten klinischen Forschung hin zu Kandidaten in der frühen nichtklinischen Forschung, ergänzt durch Verbundforschung und Outsourcing, die Verwendung von Biomarkern als Patientenidentifikatoren zur Verbesserung der Erfolgswahrscheinlichkeit in klinischen Studien, die Verkürzung der Zeitspanne für jeden Entwicklungsschritt durch eine geeignete Auswahl von Zielmolekülen und Portfolios sowie ein verbessertes Projektmanagement.^[17] Der Einsatz von Biomarkern wird durch die Feststellung gestützt, dass die Verwendung von Biomarkern die Erfolgswahrscheinlichkeit klinischer Studien zwischen 2005 und 2015 in allen Bereichen außer bei metabolischen/endokrinologischen Indikationen erhöhte.^[18] Ein weiterer Vorschlag zur Senkung der Entwicklungskosten besteht darin, dass sich die betreffenden Unternehmen verstärkt darum bemühen, aus früheren Misserfolgen zu lernen, nicht vielversprechende Projekte frühzeitig zu beenden und kostspielige, unnötige Weiterentwicklungen zu vermeiden.^[19] Weitere vorgeschlagene Mittel zur Verbesserung der Entwicklungseffizienz sind die Nutzung der Genomik und Proteomik, die Neuausrichtung und Neupositionierung bestehender Arzneimittelmoleküle, die Zusammenarbeit in der Forschung, die Ausrichtung auf unterversorgte therapeutische Bereiche, Outsourcing-Strategien sowie pharmazeutische Modellierung und künstliche Intelligenz als mögliche Ansätze zur Leistungssteigerung.^[20] Aus technischer Sicht sind vor allem Big-Data-Ansätze auf zunehmendes Interesse gestoßen.^[21] Die Nutzung bekannter Molekülstrukturen für die Entwicklung neuer Arzneimittel wurde von mehreren Forschern als ein vielversprechender Ansatz für die Entwicklung von Leitstrukturen bezeichnet. ^[22] Es überrascht niemanden, der sich mit der pharmazeutischen Entwicklung auskennt, dass ein mangelndes Verständnis der Krankheitsbiologie als Haupthindernis für eine bessere Vorhersage des klinischen Erfolgs identifiziert wurde, was zu dem Vorschlag führte, einen anderen Ansatz zu verfolgen, bei dem die Datenwissenschaft auf der Grundlage einer klaren strategischen Vision als Weg in die Zukunft genutzt wird.^[23] Leider gibt es bisher kein gutes externes Maß für die Annahme solcher prozessualen Verbesserungen.

Geringe, aber zunehmende wirtschaftliche Risiken in der pharmazeutischen Industrie sind im Allgemeinen mit der Kostenerstattung verbunden, insbesondere für neue verschreibungspflichtige Medikamente oder Therapieformen wie die Präzisionsmedizin.^[24] Während dies in der Vergangenheit weniger kritisch war, führte die zunehmende Prüfung der Wirksamkeit neuer Medikamente durch die Krankenkassen im Vergleich zu etablierten Behandlungen zur Bildung ganzer Abteilungen, die sich mit Fragen der Kostenerstattung in den forschenden Pharmaunternehmen befassen. Medikamente und Therapien werden mit der besten derzeit verfügbaren Behandlung verglichen, ein Faktor, der eine zusätzliche Herausforderung darstellt, die immer schwieriger zu bewältigen ist.^[25] Bei Medikamenten mit geringem Nutzen greifen die Pharmaunternehmen darauf zurück, die Zahl der Teilnehmer an klinischen Studien zu erhöhen, um statistische Signifikanz nachzuweisen. Diese Methode zur Sicherstellung der Kostenerstattung führt jedoch dazu, dass für die Arzneimittel mit dem geringsten medizinischen Nutzen die höchsten Kosten für klinische Studien anfallen.^[26]

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Footnotes

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